Rien n’empêche de travailler directement sur un disque dur externe, cela ne posera pas de soucis de fiabilité du support.
Par contre, cela ne réglera pas le problème : En cas de perte, de vol ou de problème sur le support de stockage externe, les données risquent d’être perdues.
Vu te souhaites une latence faible, je te suggère de regarder du coté des SSD, plus rapides que les disques durs mécaniques.
Pour sécuriser autant que possible les fichiers (autant être clair, une sécurisation à 100% est impossible), je te conseille d’utiliser une solution de chiffrement des données, telle que bitlocker integré à Windows (si tu utilises cet OS*) ou une solution de chiffrement dispo sous Linux (il me semble que LVM le permet mais je ne sais pas si cela dépend du système de fichiers utilisé). Ou encore VeraCrypt.
*Par contre : Les sources de bitlocker ne sont pas accessibles, ce qui pour une solution de chiffrement n’est pas forcément génial.
Le seul moyen de sécuriser le plus possible les fichiers consisterait à utiliser du RAID 1 (ou 6), histoire d’avoir une redondance (mais uniquement face aux pannes matérielles, tout ce qui est logiciel affectera en totalité le volume) et une continuité de service même si un disque devait claquer pendant que tu bosses.
ET il faudrait également mettre en place une stratégie de sauvegardes sur plusieurs supports, donc minimum un hors site (en cas de sinistre du local).
Ce n’est pas forcément simple, le coût peut vite monter, mais c’est le seul moyen si tu veux te rapprocher d’une sécurisation à 100%.
Dernière chose : Si tu choisis de partir sur une solution de chiffrement, mieux vaut bien te renseigner avant, chaque solution ayant ses avantages et ses inconvénients. Et dans le cas de données chiffrées, la perte ou l’oubli du mot de passe / clé de chiffrement est interdit, sinon, tu risque fort de ne plus du tout pouvoir accéder aux données.
N’hésite pas si tu as d’autres questions. 
